Cáncer Pulmonar. Resúmenes actualizados y construidos dinámicamente desde la base de datos.

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Mutaciones del gen del Receptor del Factor de Crecimiento Epidermal (EGFRmut+)

EGFR_IHQ

La caracterización molecular del Cáncer Pulmonar ha abierto un mundo insospechado de oportunidades diagnósticas y terapéuticas (ver Targeted therapies in development for non-small cell lung cancer). El desarrollo de drogas dirigidas contra objetivos específicos (targets) ha cambiado el pronóstico de los pacientes con Cáncer Pulmonar Avanzado (Etapas IIIB y IV), alargando la sobrevida en los mutados a más del doble del tiempo obtenido con tratamientos clásicos como la quimioterapia.

Los pacientes con Cáncer Pulmonar Avanzado, cuya variedad histológica es distinta al Carcinoma Escamoso o Carcinoma de Células Pequeñas, pueden portar una mutación en el Receptor del Factor de Crecimiento Epidermal (EGFRmut+) que los vuelve sensibles a quimioterapia oral con drogas denominadas inhibidores de Tirosinkinasa (TKi). Los TKI se unen con gran afinidad al dominio intracelular Tirosin quinasa del receptor mutado y con ello inhiben sostenidamente la cascada de activación intracelular STAT3 y AKT, perdiendo la célula tumoral el estímulo anormal permanente de proliferación.
La evidencia actual establece que los pacientes en estadio IIIB y IV cuya histologia corresponde a un Carcinoma de Celúlas No Pequeñas no Escamoso deben someterse como parte de su estudio habitual a la determinación de EGFRmut+. En caso de existir, el uso de inhibidores de TK (TKI) es la indicación de primera línea.

El efecto terapéutico es significativo, en especial en presencia de las mutaciones puntuales en el exón 18 G719A/G, del exón 21 L858R y L861Q, y las debidas a eliminación (in-frame deletions) en el exón 19 LREA ( Grafico 1-4. Tipo de mutaciones por Exón en el Registro de Cáncer Clínica Santa María). Estas en particular han demostrado causar respuesta sostenida, en vitro y en estudios humanos. Al contrario, existen mutaciones de EGFR que se asocian con resistencia al efecto de TKI, como la mutación puntual del exón 19 D761Y, del exón 20 T790M y una inserción en el exón 20 D770_N771insNPG.
Los pacientes tratados con TKI y portadores de la mutación, poseen mas del doble de sobrevida general y sobrevida libre de enfermedad comparado con tratamientos de quimioterapia clásica (esquema de 2 drogas basados en platino).

El examen detecta mutaciones en los exones 18, 19, 20 y 21 del gen del EGFR, en tejido tumoral obtenido por biopsia. Existen distintas técnicas para la determinación de EGFRmut+, siendo las basadas en la detección de DNA por Real Time Polymerase Chain Reaction (RT-PCR) las mas específicas y sensibles. Es fundamental disponer de una muestra tumoral abundante y representativa, procedimiento realizado por un patólogo de experiencia. (EGFR mutation testing in lung cancer, Comparison of molecular testing methods for the detection of EGFR mutations in formalin-fixed paraffin-embedded tissue specimens of NSCLC)

Tabla-1. Mutaciones del gen EGFR
Registro de Cáncer Pulmonar de Clínica Santa María
Mutaciones en el EXON180,41 % (1,82 %)
Mutaciones en el EXON1910,20 % (45,45 %)
Mutaciones en el EXON202,04 % (9,09 %)
Mutaciones en el EXON219,80 % (43,64 %)
Mutaciones total22,45 % (100%)
Frecuencia de mutaciones sobre un universo de 245 muestras. Ver gráficos.

Gráficos 1-4. Mutaciones del EGFR según Exón estudiado en el Registro de Cáncer Clínica Santa María


TOTAL= número de muestras procesadas, WT= wild type o exon normal, del=deleción, ins=inserción.



Características de los pacientes con EGFR mut+ en Clínica Santa María

El registro oncológico de Cáncer Pulmonar de Clíncia Santa María es una de las bases de datos prospectivas mas extensas de esta mutación en Chile. Su análisis nos permite estudiar nuestra población (origen Hispano e Indígena con alto nivel de mestizaje, y baja presencia oriental y caucásica), y conocer la frecuencia de mutaciones del gen EGFR y de sus característcias asociadas. El 22,45 % de los pacientes con Cáncer Pulmonar estudiados poseen una mutación en el gen de EGFR, muy similar a lo reportado por otros autores en población hispana. La distribución del tipo de mutaciones y la frecuencia por Exón es completamente similar a la publicada, siendo los exones 19 y 21 los mas afectados (>80% de las mutaciones)(Tabla1).

La presencia de mutaciones se asocia a un perfil demográfico e histológico característico (Mujer, Asiática, No Fumadora, Adenocarcinoma), pudiendo en ellas alcanzar frecuencias de hasta el 40-50% de las biopsias estudiadas. El estudio detallado de más de 15 factores en nuestro grupo confirma que el sexo femenino, ausencia de tabaquismo, histología adenocarcinoma G1-G2 (bien o moderadamente diferenciados) y subtipo papilar/mircropapilar se asocian a mayor frecuiencia de mutaciones. En la Tabla-2 se ha modelado el riesgo de poseer mutación EGFR dada la presencia de alguno de estos parámetros. Este modelo pronóstico (forecasting) se actualiza con cada nuevo paciente ingresado al registro, y permite saber a priori cual sería el riesgo de tener positivo el test dado un set de característcias previas.

En el pie de la Tabla-2 se muestran algunas caractrístcias del modelo.
Tabla-2. Probabilidad de tener EGFRmut+
Factor pronósticoProbabilidad de tener mutación (y)a
Ningún Factor
6.5%
(MNF)Mujer No Fumadora
26.6%
(ADC)Histología Adenocarcinoma y diferenciado (G2G3)
11.4%
(PAP)Subtipo papilar/micropapilar
36.7%
MNF + ADC
40.1%
ADC + PAP
51.7%
MNF + ADC + PAP
84.8%
El pronóstico se realiza utilizando un modelo de regresión logística multivariado. De 15 potenciales factores pronósticos se seleccionaron 3 (MNF, ADC, PAP) por su significancia estadística y plausibilidad biológica.

Modelo Utilizado
a LOGIT(y) = a + B1X1 + B2X2 + ... + BnXn ; X={MNF, ADC, PAP}
OddsRatio MNF (B1): 5.2[95%CI 2.6-10.5]
OddsRatio ADC (B2): 0.5[95%CI 0.3-1.1]
OddsRatio PAP (B3): 8.3[95%CI 3.4-20.5]
Chi2 p-value del mdelo: 0,00000